重症患者维生素C使用进展

综述目的

最近几项研究探讨了静脉注射维生素C在脓毒症中的效用。我们旨在总结他们的发现，为未来的研究提供视角。

最近的发现

脓毒症研究中进行了维生素C6g/天静脉注射（联合或不联合硫胺素和/或氢化可的松）与安慰剂或氢化可的松的对比研究。网络荟萃分析报道，未证实静脉注射维生素C、硫胺素、氢化可的松或这些药物的联合用药可降低长期死亡率。然而，组分网络荟萃分析表明，高剂量（>6g/天）和极高剂量（>12g/天）维生素C静脉注射与死亡率降低相关，但确定性较低。然而，对不良反应的范围审查报告显示，静脉给予超大剂量的维生素C（50-100g/天）无任何结论性的不良反应，故临床前研究已进展到更高剂量的静脉维生素C治疗。在革兰氏阴性绵羊模型中，当给予超大剂量维生素C（相当于150g/天）时，肾组织灌注不足逆转，随后肾功能改善。

总结

静脉注射维生素C对重症患者的影响尚未确定，可能具有剂量依赖性。临床前数据证明了极高或超大剂量维生素C的临床研究是合理的。

关键词

急性肾损伤、高钠血症、超大剂量、败血症、脓毒症休克、维生素C

引言

维生素C具有抗氧化特性，是合成儿茶酚胺的辅因子。因许多重症疾病伴氧化应激和全身血管张力下降，维生素C的生物学作用有望帮助其逆转活性氧诱发的血管麻痹状态。观察性研究报道感染性休克患者体内维生素C水平降低，为给予外源性维生素C提供了额外的依据。由于肠上皮的转运效率严格控制口服普通维生素C的血浆浓度不超过生理上限，因此通过肠内途径进行高剂量给药无效。故为应对危重疾病的极端氧化应激，达到维生素C给药的可能获益，并快速、足量起效，已探索维生素C静脉给药。根据静脉维生素给药治疗重症疾病的这种原理，最近进行了几项临床研究。

关键点

• 初步临床研究表明，静脉注射维生素C对器官功能障碍具有剂量依赖性作用。

• 最近的网络荟萃分析和组分网络荟萃分析提示，超大剂量（> 12 g/天）静脉维生素C注射可能与感染性休克患者死亡率降低相关。

• 最近在大型动物中进行的临床前研究表明，超大剂量维生素C对脓毒性休克具有很强的生理益处。

• 许多评估静脉注射维生素C治疗COVID-19疗效的研究正在进行中，目前尚未获得实质性结果。

维生素C治疗脓毒症的临床研究：剂量可能很重要

一项重点关注严重脓毒症患者静脉给予维生素C的安全性的I期研究，这是检验维生素C达到超生理血浆浓度时临床疗效的第一项研究。24例患者随机分为3组，分别静脉输注低剂量（50mg/kg/24h）维生素C、或高剂量（200mg/kg/24h）维生素C或安慰剂（5%葡萄糖/水）。基线时，血浆维生素C水平低于正常，在低剂量或高剂量维生素C给药后血浆维生素C水平迅速升高超生理水平。在这项I期研究中未观察到不良安全性事件。维生素C治疗的患者SOFA评分呈剂量依赖性降低，而安慰剂组未出现SOFA评分下降。结果表明，50mg/kg/24 h维生素C足以达到所需的超生理浓度。此外，临床预后的获益似乎具有剂量依赖性，200mg/kg/24 h的耐受性也良好。

上述安全性研究之后是CITRIS-ALI研究，入组了170例感染性ARDS患者。干预组每日静脉注射维生素C200 mg/kg（约15g/日）。主要预后（SOFA评分和两种生物标志物CRP和血栓调节蛋白）未显示统计学显著差异，然而维生素C治疗降低了28天全因死亡率（29.8比46.3%，P=0.03）。

包括静脉注射维生素C（6克/天）的联合治疗

最近对维生素C治疗脓毒症的浓厚兴趣还包含维生素C（1.5g/6 h）和硫胺素（200mg/12 h）与氢化可的松（50mg/6h）的联合治疗。在脓毒症休克患者中，VITAMINS研究（N=216）是第一项与氢化可的松单药比较的三联治疗对休克消退时间影响的随机临床研究。三联治疗组亚群提供血浆样本检查了静脉维生素C1.5g的药代动力学，证明1.5g静脉注射维生素C可使血浆维生素C浓度快速升高[258 mmol/L（162–301）]，高达给药前浓度[28 mmol/L （11–44）]的10倍。此外，在首次给药后6h，浓度仍高于生理范围[132 mmol/L （103-239）]。

尽管维生素C的剂量明显充足，但至第7天的未使用血管加压药小时数无统计学显著差异[中位数，122.1小时（IQR，76.3–145.4）比124.6h（82.1–147），P=0.83]。此外，未观察到90天全因死亡率的差异（28.6比24.5%，P=0.51）。探索至干预时间和死亡率之间相互作用的事后分析未显示早期干预有死亡率获益。

随后是另一项随机研究（ATESS研究），在脓毒性休克患者中进行了与安慰剂治疗比较的维生素C（6g/天）和硫胺素（400mg/天）联合治疗的疗效对照研究。因为其只取消了氢化可的松在三联疗法中的作用，故研究设计与VITAMINS研究类似，此项研究有效检查了维生素C和硫胺素的效用。该研究在急诊科进行，使早期干预成为可能。与安慰剂相比，ATESS研究未发现维生素C和硫胺素联合治疗在72h的SOFA评分[3（-1至5）比3（0-4），P=0.96]、90天死亡率（32.1比27.6%，P=0.61）或未使用血管加压药天数[11天（5-12）比11天（10-12），P=0.16]方面的优势。

VICTAS研究是与安慰剂对照的相同的三联疗法（如VITAMINS研究）的最大研究。该研究旨在招募2000名患者，但因缺乏资金，当研究者招募了501名患者时，研究提前停止。从501例患者中获得的数据显示，血管加压药和未使用呼吸机的天数无差异[25天（0-29）比26天（0-28），P=0.85]，180天死亡率（40.5比37.8%,P=0.53）无获益。

从各种干预措施中找到有前景的维生素C剂量

当针对一种疾病研究≥3种干预措施时，网络荟萃分析（NMA）可在单次分析中同时对其进行比较。NMA通过结合研究网络中的直接和间接证据计算任何一干预措施间的相对效应估计值。组分网络荟萃分析分别获得联合治疗中各组分的增量效应估计值，并将联合治疗的效应分别归类到每种有效药物。

因此，为评估不同剂量的维生素C、氢化可的松和硫胺素单药或联合治疗是否改善患者预后，进行了一项系统综述和NMA及组分网络荟萃分析。在这项NMA中，研究者比较了超过10000例受试者43项研究中的极高剂量（≥12g/日）的维生素C、大剂量（<12 g/日，≥6g/天）维生素C、维生素C（<6 g/天）、低剂量糖皮质激素（氢化可的松<400mg/天）、硫胺素（任何剂量）、任何药物组合、安慰剂或常规药物。与安慰剂或常规治疗相比，来自10项报告的90天至1年内死亡率的研究，NMA显示高剂量维生素C、糖皮质激素和硫胺素的联合使用、维生素C和硫胺素的联合使用、或低剂量糖皮质激素降低长期死亡率的证据。

然而，从NMA来看，高剂量维生素C单药治疗和极高剂量维生素C治疗与较低的死亡率相关。然而，不确定性仍然存在，因为极高剂量维生素C的研究人群数量较少[高剂量维生素C死亡率的比值比（OR）：0.34（95%CI0.16–0.71；95%PrI，0.15–0.76）：极高剂量维生素C死亡率的OR：0.53（95%CI0.29–0.99；95%PrI0.27–1.05）]。

当使用联合治疗和单药治疗的所有数据计算组分网络荟萃分析中每种药物的增量效应时，在最长随访时，所有药物均未显示降低死亡率。然而，在这10年发表的研究中，添加极高剂量维生素C与死亡率降低相关[死亡率的OR增加：0.5（95%CI0.27–0.92）]。

如上所述，NMA和组分NMA表明高剂量可能不足以使维生素C起效。最近发表的拟支持高剂量维生素C对脓毒性休克患者疗效的两项双盲随机临床研究未显示临床获益。因此，极高剂量（至少超过12g/天）是未来适当的随机临床研究可能的合理剂量。对此，正在等待评估极高剂量维生素C对死亡率影响的两项重要研究（NCT02735707、NCT03680274）的结果。此外，目前正在进行两项随机临床研究（ACTRN12620000651987p；NCT04796636），研究在脓毒症患者中给予更高剂量（即，超大剂量）维生素C（60或120g）的安全性和可行性。

维生素C的安全性

当静脉给予高剂量或极高剂量维生素C时，可能会出现安全性问题。对剂量范围的综述检索到零星不良反应报告：草酸盐肾病、高钠血症、G6PD缺乏症时的溶血性贫血和由于血糖仪错误报告的假性高血糖。由于维生素C是单电子供体，会干扰血糖仪的电气测量，因此会发生血糖仪测量误差。因为重症患者数据有限，剂量范围综述还不确定是否因较高剂量静脉注射维生素C引起的不良事件。

然而，因干预组高钠血症增加（32.5比7.5%，P=0.005），此后发表的评估包括高剂量维生素C在内的三联治疗效果的随机临床研究提前停止（N=80）。然而，最近的其他主要研究未报告与高剂量维生素C治疗相关的不良事件风险显著增加。然而，在临床研究时，应在密切监测实验室检查值的情况下给予较高剂量的静脉注射维生素C。

临床前研究中脓毒症的维生素C治疗

极高剂量维生素C（200mg/kg；腹腔内或静脉内给药）的有效性已在脓毒症临床前模型中得到广泛证实（表1）。在这些实验模型中报告的维生素C的多种疗效似乎主要通过减轻脓毒症诱导的促炎反应失调。

脑

在盲肠结扎穿孔术（CLP）诱导的啮齿类动物多种微生物脓毒症中，通过减少全身炎症和神经炎症、血脑屏障破坏、氧化应激和增强中枢抗氧化防御途径，腹腔内给予的维生素C（抗坏血酸钠200mg/kg）改善了认知功能。

肺

在致死量脂多糖（LPS）诱导的内毒素血症小鼠中，通过减弱核因子κB的活化、趋化因子表达和微血管血栓形成，腹腔注射维生素C（抗坏血酸或脱氢抗坏血酸）治疗，改善了存活率，并保留了肺结构和内皮屏障功能。同样，在腹膜炎诱导的急性肺损伤小鼠模型中，胃肠外（译者注：原文为Parental，译者认为应该是Parenteral）腹腔内给予维生素C减轻了肺促炎反应，减少了凝血异常，并增强了肺上皮屏障功能和肺泡液体清除率。

脉管系统

CLP小鼠静脉注射维生素C（抗坏血酸钠）预处理可防止内皮型一氧化氮合酶（eNOS）解偶联，并减弱诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、超氧化物、3-硝基酪氨酸和蛋白磷酸酶2A的生成，从而完全抑制骨骼肌内的血管渗漏。对于CLP诱导的多种微生物脓毒症小鼠，通过减轻iNOS的表达和活性，静脉给予维生素C保留了对外源性输注去甲肾上腺素的微血管和动脉压反应性。

然而，其临床有效性仍未确定（见上文）。脓毒症的特征是由核因子κB通路驱动的爆发性全身炎症激活，小鼠给予LPS后，该通路的细胞钠依赖性维生素C转运蛋白下调。因此，为达到维生素C的疗效，可能需要超大剂量的维生素C来驱动维生素C进入细胞。故最近在与急性肾损伤（AKI）相关的革兰氏阴性高动力性脓毒症绵羊模型中研究了静脉注射超大剂量维生素C（150g抗坏血酸钠）的临床前安全性和有效性。

肾

绵羊脓毒血症性AKI的特征为早期肾髓质组织灌注不足和缺氧，之前已证实在绵羊脓毒血症性AKI模型中，肾髓质组织灌注不足和缺氧早于血浆肌酐升高和少尿12-24h。在革兰氏阴性毒血症24h给予超大剂量抗坏血酸钠后，肾髓质组织低灌注和组织缺氧逆转，这与AKI的完全逆转相关，表现为尿流速和肌酐清除率的显著改善和血浆肌酐水平有效改善恢复到正常（图1）。肾组织病理学研究显示，无论是否超大剂量抗坏血酸钠给药，均无无急性肾小管坏死、间质纤维化，也无肾皮质、肾皮髓质交界处或肾髓质内双折射草酸盐晶体。

图1.绵羊脓毒症和革兰氏阴性感染恢复期间维生素C（红色方块，n=5）或溶媒对照（蓝色圆圈，n=5）处理后的去甲肾上腺素需求、血压、肾髓质氧合和血浆肌酐变化。0-31h输注活大肠埃希菌后脓毒症期间的去甲肾上腺素剂量、平均动脉压、肾髓质氧张力（PO₂）和血浆肌酐。所有动物最初均在脓毒症23.5至24h期间通过液体推注治疗（30mL/kg平衡晶体液，30min）进行复苏。然后，在脓毒症24-24.5h随机接受抗坏血酸钠（VitC 0.5 g/kg，液体推注治疗）或溶媒-晶体液推注治疗，随后在脓毒症24.5-31h抗坏血酸钠组继续输注抗坏血酸钠（0.5g/kg/h）、溶媒-晶体液继续输注溶媒-晶体液。为将脓毒症25-31h的平均动脉压维持在基线水平（75~80mmHg），滴定去甲肾上腺素剂量。时间0是基线第24h的平均值，时间23-31h是脓毒症0.5h期间的平均值。小时之前的字母S表示研究（study）开始后的时间（S）。数据表示为特定治疗组的均值±标准误。P值代表革兰氏阴性脓毒症23-31h双向重复方差分析的治疗-时间相互作用。

在同一研究中，5只接受抗坏血酸钠治疗的脓毒症绵羊中有4只目标平均动脉压达标后完全停用去甲肾上腺素（图1），这些动物动脉血乳酸降低，并表现出肺和肝功能改善（表1）。此外，脓毒症绵羊的临床状态显著改善，从不适、嗜睡、发热、对外界刺激无反应、不进食/饮水变为警觉、反应灵敏、进食、饮水、体温恢复正常。根据临床结果（参见上文），输注~150g抗坏血酸钠引起高钠血症（153.6±1.7mmol/L）。总之，这些临床前研究表明，维生素C治疗的最佳剂量、时机和持续时间可能是决定其治疗脓毒症疗效的关键，但这些因素目前缺乏详细的研究。

维生素C治疗其他脓毒症和新冠病毒疾病

还检验了静脉注射维生素C对新冠病毒疾病（COVID-19）的疗效，由于维生素C具有抗氧化和免疫增强作用，预期COVID-19使用维生素C治疗会产生获益。因为维生素C是现成的，也并不昂贵，在全球大流行疾病中维生素C治疗有吸引力。无论肠内或肠外途径，已有超30项随机临床研究来探索维生素C的效用。其中一项研究（NCT04401150）采用了静脉注射极高剂量维生素C（200mg/kg/天），旨在招募800例COVID-19住院患者。主要预后指标是28天时的死亡或持续性器官功能障碍。如果成功完成，研究结果将提供静注极高剂量维生素C是否对COVID-19有益的关键信息。

结论

在过去几年中，维生素C在脓毒症领域的研究显著激增，在大量临床前获益证据的基础上，重点关注大剂量静脉给药。然而，没有随机临床研究显示出明显的以患者为中心的效应。尽管如此，数以千计接受静脉注射维生素C治疗患者的NMA表明从极高剂量中获益。此外，最近大型动物使用极高剂量维生素C的临床前数据报告了重大获益。因此，维生素C在脓毒症中的研究领域现在正转向超大剂量治疗。未来几年可能会提供关于这种超大剂量在脓毒性休克中效用的重要新证据。

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